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  • BACKGROUND: Global end-diastolic volume (GEDV) measured by transpulmonary thermodilution is regarded as indicator of cardiac preload. A bolus of cold saline injected in a central vein travels through the heart and lung, but also the aorta until detection in a femoral artery. While it is well accepted that injection in the inferior vena cava results in higher values, the impact of the aortic volume on GEDV is unknown. In this study, we hypothesized that a larger aortic volume directly translates to a numerically higher GEDV measurement. METHODS: We retrospectively analyzed data from 88 critically ill patients with thermodilution monitoring and who did require a contrast-enhanced thoraco-abdominal computed tomography scan. Aortic volumes derived from imaging were compared with GEDV measurements in temporal proximity. RESULTS: Median aortic volume was 194 ml (interquartile range 147 to 249 ml). Per milliliter increase of the aortic volume, we found a GEDV increase by 3.0 ml (95% CI 2.0 to 4.1 ml, p < 0.001). In case a femoral central venous line was used for saline bolus injection, GEDV raised additionally by 2.1 ml (95% CI 0.5 to 3.7 ml, p = 0.01) per ml volume of the vena cava inferior. Aortic volume explained 59.3% of the variance of thermodilution-derived GEDV. When aortic volume was included in multivariate regression, GEDV variance was unaffected by sex, age, body height, and weight. CONCLUSIONS: Our results suggest that the aortic volume is a substantial confounding variable for GEDV measurements performed with transpulmonary thermodilution. As the aorta is anatomically located after the heart, GEDV should not be considered to reflect cardiac preload. Guiding volume management by raw or indexed reference ranges of GEDV may be misleading.
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  • O presente estudo Perspectivas Pluriversais: A Poética de Relações de Clarice Lispector analisa a atualidade do pensamento da escritora brasileira no contexto contemporâneo interdisciplinar da Virada não-humana, com foco em vertentes do pós-humanismo, do neomaterialismo e da etnografia amazônica, dentre outros estudos pontuais em física e biologia. Partindo do pressuposto da impossibilidade de classificação unívoca de um grupo de textos como A paixão segundo G.H., Água Viva, A Descoberta do Mundo e Um Sopro de Vida, o trabalho propôs o termo entrescrita para analisar sua confluência sui generis de gêneros discursivos, definindo Lispector como uma escritora fictocrítica avant la lettre. A análise parte da desconstrução do conceito renascentista e moderno de “humano” operada na obra de Lispector, demostrando como este se estende ao conceito de pessoa no sentido das cosmologias ameríndias. Verificamos em sua escrituração um modus operandi que possibilita um diálogo produtivo com o perspectivismo multinaturalista de Eduardo Viveiros de Castro, de tal forma a configurar uma espécie de antropofilosofia. Desta reformulação, a escrita clariciana assume uma dimensão neo-materialista radical, pois atribui capacidade de inteligência e agentividade a seres não-humanos mínimos, teorizando literária e pós-humanisticamente a imbricação entre o material e o discursivo, prefigurando e complementando a teoria da intra-atividade da física Karen Barad. O projeto dialético de Lispector de reversão de narrativas canônicas como a religiosa e a científica enceta uma ferrenha crítica ao pensamento moderno, no sentido de Bruno Latour. Entendida na esteira da antropologia de Marylin Strathern, a noção de relação, tanto em nível interespecífico quanto discursivo interdisciplinar, permitiu nossa análise verificar a fecundação de um pensamento tentacular na obra da escritora brasileira, tal qual o conceito simpoiético de Donna Haraway. O termo “místico”, caro à sua fortuna crítica, foi ressignificado nesta pesquisa a partir de seu sentido etimológico de uma contiguidade humano/animal. Em seu desejo por convivência e aprendizado simbióticos e simétricos com alteridades terrestres, emergente de sua sensação de incompletude, identificamos na obra de Lispector uma nostalgia interespecífica positiva que dialoga com mitos ameríndios e anseia por uma ampliação de saberes corporais localizados. Nossa releitura de Clarice Lispector evidencia como sua escritura une discurso teórico e literatura, aprimorando o entendimento de relações interespecíficas e criando uma espécie de ontoética pós-antropocêntrica que nos faz voltar à pluralidade cosmogônica da existência e repensar nosso papel na configuração de uma postura mais inteligente e pluralista com outras espécies companheiras. Destarte, constamos o potencial de sua literatura de ampliar o paradigma dominante (antropocêntrico) do pensamento contemporâneo.,Summary This dissertation Perspectivas Pluriversais: A Poética de Relações de Clarice Lispector analyzes the relevance of Brazilian Clarice Lispector's thinking within the contemporary interdisciplinary context of the Nonhuman Turn with a focus on various trends of posthumanism, neo-materialism and Amazonian ethnography as well as specific studies in physics and biology. Based on the impossibility of a clear classification of texts by the Brazilian writer such as A Paixão Segundo G.H., Água Viva, A Descoberta do Mundo and Um Sopro de Vida, this work proposes the term entrescrita due to the sui generis convergence of discursive genres in her work. Because of this, my dissertation shows that we must perceive Lispector as a fictocritical writer avant la lettre. The analysis starts from the deconstruction of the concept of human (“humano”) in the sense of the Renaissance and the Modern, and shows how it extends it to the concept of the person (“pessoa”) in the sense of Amazonian cosmologies. In her texts we recognize a modus operandi which leads us to a productive dialogue with the perspectivism of Eduardo Viveiros de Castro and which we therefore define as philosophical anthropology (“antropofilosofia”). In redefining the term “person,” Lispector's texts assume a radical neo-materialistic dimension because they attribute the ability of “agency” to tiny non-human beings. Thus she creates a literary and posthumanist link between matter and language that in a sense anticipates and complements the theory of intra-activity of physicist Karen Barad. We recognize in Lispector's dialectical project of reversing canonical discourses in the fields of religion and science an anticipated parallel to the critique of “modern thought” in Bruno Latour’s sense of the term. In doing so, she creates complex relationships between humans and non-humans as well as between fictional and non-fictional discourses, which we can interpret in the context of the anthropology of Marylin Strathern and the tentacular thinking of Donna Haraway. This dissertation redefines the term “mystical”, which is fundamental to Lispector’s critical reception, through its etymological sense of the inseparability of humans and animals. In the desire for symbiotic and symmetrical coexistence and for learning with earthly alterity arising from the state of incompleteness in the author's work, we recognize a positive interspecific nostalgia that is in dialogue with Amazonian myths and strives for bodily situated knowledges. Our new reading of Clarice Lispector's work shows how her writing unites literary and theoretical presentation, reinforcing the understanding of interspecific relationships and creating a pluralistic, post-anthropocentric ontoethics towards other companion species, and thus has the potential to broaden the dominating (anthropocentric) paradigm in contemporary thinking.,Zusammenfassung Die vorliegende Dissertation Perspectivas Pluriversais: A Poética de Relacões de Clarice Lispector analysiert die Aktualität von Clarice Lispectors Denken im zeitgenössischen interdisziplinären Kontext des nonhuman turn mit dem Schwerpunkt auf verschiedene Richtungen des Posthumanismus, des Neomaterialismus und der amazonischen Ethnographie sowie auf spezifische Studien in Physik und Biologie. Ausgehend von der Unmöglichkeit einer eindeutigen Klassifikation von Texten der brasilianischen Schriftstellerin wie A Paixão Segundo G.H., Água Viva, A Descoberta do Mundo und Um Sopro de Vida, schlägt diese Arbeit aufgrund der darin betriebenen sui-generis-Konvergenz der diskursiven Genres den Begriff entrescrita vor und stellt fest, dass wir Lispector als eine fiktokritische Schriftstellerin avant la lettre wahrnehmen müssen. Die Analyse geht von der in ihren Texten präsenten Dekonstruktion des Begriffs des Menschen („humano“) im Sinne der Renaissance und der Moderne aus und zeigt wie sie diesen um den Begriff der Person („pessoa“) im Sinne der amazonischen Kosmologien erweitert. Dabei erkennen wir in ihren Texten einen modus operandi, der uns zu einem produktiven Dialog mit dem Perspektivismus von Eduardo Viveiros de Castro führt und den wir deshalb als philosophische Anthropologie („antropofilosofia“) definieren. Bei ihrer Neudefinition des Begriffs „Person“ nehmen Lispectors Texte eine radikale neomaterialistische Dimension an, weil sie winzigen nicht-menschlichen Wesen die Fähigkeit der Intelligenz („agency“) zuschreiben. Somit entwirft sie eine literarische und posthumanistische Verknüpfung zwischen Materie und Sprache, die in gewissem Sinne die Theorie der Intra-Aktivität der Physikerin Karen Barad antizipiert und ergänzt. Wir erkennen in Lispectors dialektischem Projekt der Umkehrung kanonischer Diskurse wie in religiösen und wissenschaftlichen Bereichen eine vorweggenommene Parallele zur Kritik des modernen Denkens im Sinne des Begriffes von Bruno Latour. Dabei schafft sie vielschichtige Beziehungen sowohl zwischen Menschen und Nicht-Menschen als auch zwischen fiktionalen und nicht-fiktionalen Diskursen, die wir im Kontext der Anthropologie von Marylin Strathern und des „tentakelartigen Denkens“ nach Donna Haraway interpretieren können. Diese Arbeit definiert den Begriff „mystisch“, der für die kritische Rezeption der Schriftstellerin grundlegend ist, anhand seines etymologischen Sinns einer Untrennbarkeit von Mensch und Tier neu. In Lispectors Verlangen nach einer symbiotischen und symmetrischen Koexistenz und nach einem Lernen mit irdischen Alteritäten, das aus dem Zustand der Unvollständigkeit im Werk der Autorin entsteht, erkennen wir eine positive „interspezifische Nostalgie“, die im Dialog mit amazonischen Mythen steht und nach einem körperlich verorteten Wissen strebt. Unsere neue Lektüre des Werks von Clarice Lispector zeigt, wie ihr Schreiben literarische und theoretische Darstellungen vereint und dabei das Verständnis interspezifischer Beziehungen verstärken kann sowie eine pluralistische, post-anthropozentrische Ontoethik gegenüber anderen Artgenossen hervorbringt und so das Potenzial hat, das herrschende (anthropozentrische) Paradigma im zeitgenössischen Denken zu erweitern.,
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  • This thesis summarizes the research conducted in the field of core-multishell nanocarriers for the application in dermal drug delivery. While the CMS nanocarrier as a platform for drug delivery has been established by several publications, the goal of my thesis was to specialize the CMS nanocarrier as a bioresponsive nanocarrier for applications in the skin. The skin is a yet poorly characterized biological environment regarding its chemistry, especially in the state of disease. However, the penetration and successful delivery of the fluorescent model drug nile red into deeper skin layers, compared to a standard nile red cream, has been stated in a previous study. The increased penetration was the starting point for the general hypothesis on the CMS nanocarrier being a potential drug delivery platform. However, the fate of the nanocarrier inside the skin was identified as a potential toxicity issue. Hence, the first project of this PhD work aimed at establishing a biodegradable CMS nanocarrier. Based on a diacid and a triol, a hyperbranched polyester as the core molecule of a CMS nanocarrier was synthesized and used as a macroiniiator for the ring-opening polymerization of Epsilon-caprolactone. Surrounded by a water-soluble mPEG outer shell, this nanocarrier showed a complete enzymatic degradation in seven days, while surprisingly, hydrolysis of the ester-based CMS nanocarrier did not take place under physiologically relevant conditions. The low molecular weight of the core molecule and the low branching of the resulting CMS nanocarrier are hypothesized to be the reason for the poor drug loading capacity of this biodegradable nanocarrier. Aiming at the redox-barrier of skin, we hypothesized the natural gradient of reductants and oxidants in the skin to be a suitable trigger for stimulus-initiated release of drugs at sites of inflammation. A complementary set of a reduction-sensitive and an oxidationsensitive CMS nanocarrier has been synthesized. Based on a hyperbranched polyglycerol as a core building block, and a water-soluble mPEG outer shell, the alkyl inner shell contained either a disulfide moiety, or a thioether moiety. The reduction-sensitive disulfide-containing rsCMS and its oxidation-sensitive thioether-containing osCMS counterpart were tested for the triggered release of the encapsulated dye nile red in vitro. A physiologically relevant concentration of 10 mM GSH was not able to trigger a fast release of NR, possibly due to the limited reduction capacity of GSH in the absence of redox-mediating enzymes. However, the reductant TCEP led to 90 % release in 24 h. The incubation of osCMS with 1 % H2O2 triggered a sustained release of 80 % NR over the same period. Skin penetration experiments of NR@rsCMS on ex vivo human skin supported our hypothesis on the natural GSH gradient in the skin. Also, the synthesis of an EPR-labelled dexamethasone was established, and the PCA-labelled version will be used in future studies on the distribution of ROS in skin as the trigger for stimulated release of drugs from osCMS.
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  • In dieser kumulativen Habilitationsschrift werden eigene Arbeiten zusammengefasst, die sich thematisch mit der Objektivierung sensorischer Afferenzstörungen bei neuroimmunologischen Krankheitsbildern befassen. B-mode Ultraschall, eine in der klinischen Routine weit verbreitete Methode, wurde als objektives Untersuchungsverfahren zur Beurteilung der Pupillenfunktion etabliert, Normwerte von Pupillendurchmessern und Pupillenkonstriktionszeiten wurden für verschiedene Altersgruppen publiziert. Das frühzeitige Erkennen und Behandeln einer ON ist entscheidend, um irreversible Schäden des N. opticus zu verhindern. Eine Funktionsstörung des afferenten visuellen Systems bei Patienten mit ON ließ sich gut mittels B-mode Ultraschall objektivieren und quantifizieren. B-mode Ultraschall könnte als bildgebender Biomarker für ein RAPD und als Surrogat-Parameter für eine Läsion des N. opticus in klinischen Studien und in der Routinediagnostik Anwendung finden. In einer weiteren Studie wurde die visuelle Lebensqualität bei NMOSD und MS Patienten mit Zustand nach ON untersucht. Die Einschränkung an visueller Lebensqualität korrelierte mit dem Ausmaß an funktioneller und struktureller Schädigung des afferenten visuellen Systems, gemessen mittels OCT und Visus. Die Integrität des afferenten olfaktorischen Systems wurde bei der NMOSD, PPMS und AE in eigenen Arbeiten erstmals untersucht. Zusammenfassend erwies sich das Riechvermögen bei diesen seltenen neuroimmunoloigschen Krankheitsbildern als deutlich eingeschränkt, wobei wir dabei von unterschiedlichen Pathomechanismen ausgehen. Riechstörungen sind möglicherweise ein weiteres Symptom dieser phänotypisch sehr heterogenen Krankheitsbilder. Eine niederschwellige Riechtestung im Rahmen der differentialdiagnostischen Zuordnung sollte bei den untersuchten Krankheitsbildern in Erwägung gezogen werden.
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  • In der vorliegenden Arbeit wurde die Interaktion des niedermolekularen Liganden S37 mit dem Thyreotropin-Rezeptor (TSHR) untersucht. Im ersten Teil der Arbeit wurde die Bindungsstelle des Antagonisten am TSHR identifiziert, was zu einem verbesserten Verständnis der intramolekularen Signaltransduktion im Rezeptor führte. Im zweiten Teil der Arbeit wurde das Potenzial von S37 für die Therapie der Autoimmunkrankheit Endokrine Orbitopathie (EO) untersucht. Dabei ist hervorzuheben, dass die für die EO entscheidende TSHR-Aktivierung durch Autoantikörper mit S37 in vitro bzw. ex vivo gehemmt wurde. Im Rahmen einer Schilddrüsenüberfunktion entwickelt sich bei einigen Patienten die EO am Augenhintergrund, eine potenziell visusbedrohende Krankheit, deren Hauptursache – die TSHR-Überaktivierung durch funktionale aktivierende Antikörper in Orbitafibroblasten – bisher nicht pharmakologisch behandelbar ist, sodass für schwere EO-Fälle eine therapeutische Lücke besteht. Der TSHR ist ein G-Protein-gekoppelter Rezeptor (GPCR). Wie die nah verwandten Gonadotropin-Rezeptoren FSHR und LHCGR gehört der TSHR zur Subfamilie der Glykoproteinhormon-Rezeptoren (GPHR). Er weist eine große extrazelluläre Domäne mit leucinreichen Wiederholungen (LRRD) auf, an der das Hormon TSH oder funktionale Autoantikörper binden. In der transmembranären Domäne (TMD) des TSHR ist eine allosterische Bindungstasche zwischen den Transmembranhelices (TMH) 3, 5 und 6 beschrieben, in der niedermolekulare allosterische Modulatoren binden. Der Rezeptor wird durch die extrazelluläre Bindung von TSH aktiviert und kann von transmembranär bindenden negativen allosterischen Modulatoren (NAM) inhibiert werden oder von positiven allosterischen Modulatoren (PAM) unabhängig vom Hormon aktiviert werden. Der intramolekulare Mechanismus für die Weiterleitung des Signals von der extrazellulären zur transmembranären Domäne des TSHR ist nicht vollständig geklärt. In vorangegangenen Arbeiten wurde der selektive TSHR-Antagonist S37 identifiziert. Diese Substanz hatte eine charakteristische gebogene Struktur, lag jedoch als Racemat vor. S37 inhibierte die intrazelluläre cAMP-Bildung mit mikromolarer Affinität und war im Gegensatz zu bisher bekannten TSHR-Antagonisten TSHR-selektiv, inhibierte also nicht die homologen Gonadotropin-Rezeptoren. Daher war S37 besonders interessant als Leitstruktur für die Entwicklung eines Wirkstoffes zur Behandlung der EO. Die bisherigen Versuche wiesen darauf hin, dass S37 kompetitiv zum Hormon wirkt und demzufolge möglicherweise nicht in der bekannten allosterischen Tasche in der TMD bindet. Im ersten Teil der vorliegenden Arbeit sollte die strukturelle Interaktion von S37 mit dem TSHR im Detail untersucht werden, um die unbekannte Bindungsstelle zu identifizieren. Parallel wurden Struktur-Funktions-Untersuchungen verschiedener S37-Derivate und -Analoga durchgeführt. Im zweiten Teil der Arbeit ging es darum, Endpunkte zu untersuchen, die für die Therapie der EO entscheidend sind, insbesondere die Inhibition von TSHR-stimulierenden EO-Patientenseren ex vivo. Zuerst wurde das Racemat chiral getrennt und das aktive Enantiomer S37a bzw. dessen dreidimensionale Struktur identifiziert. Mithilfe N-terminal trunkierter TSHR-Konstrukte mit sukzessiver Verkürzung der Ektodomäne sowie durch TSHR-FSHR-Chimären wurde die Bindungsregion von S37a auf die TMD eingegrenzt. Im cAMP-Assay war S37 nicht-kompetitiv zum PAM C2, von dem bekannt war, dass es in der allosterischen Bindungstasche zwischen TMH 3, 5 und 6 bindet. Dadurch wurde deutlich, dass es eine weitere, bislang unbekannte Bindungsstelle für kleine Moleküle an der TMD des TSHR geben muss. Die Bindungsregion wurde mithilfe von TSHR-Mutationen weiter eingegrenzt. Die beiden TSHR-spezifischen Residuen E404 und H478 zeigten bei Austausch mit Alanin einen Verlust der Interaktion mit S37a. In der Arbeitsgruppe konnte die Verbindung plausibel in das TSHR-Modell in eine Tasche zwischen internem Agonisten vor der TMH 1, extrazellulärer Helix der Hinge-Region (EH) und extrazellulärem Loop (ECL) 1 gedockt werden. Dadurch konnte das Homologiemodell in diesem Bereich verfeinert werden und das Verständnis der intramolekularen Signalweiterleitung von der Ektodomäne zur TMD verbessert werden. Zusammengefasst kommt es durch die Bindung von TSH an die LRRD des TSHR zur Delokalisierung der EH, vermittelt über eine Disulfidbrücke. Über ein benachbartes Disulfid wird das Signal von der EH auf den internen Agonisten übertragen. Die Konformationsänderung des internen Agonisten, der in Kontakt zu allen drei ECL steht, führt zur Weiterleitung des Signals zu den TMH und zur intrazellulären Seite des Rezeptors. In der identifizierten Bindungstasche interferiert der NAM S37a in diese intramolekulare Aktivierungskaskade an der Schnittstelle zwischen Ektodomäne und TMD des TSHR. Durch die gefundene Docking-Position wurde eine Grundlage für die gezielte Verbesserung der Affinität der Leitverbindung S37a geschaffen. Für die Struktur-Funktions-Untersuchungen wurden einerseits von Kooperationspartnern Synthesen von S37-Derivaten durchgeführt und außerdem kommerziell erhältliche S37-Analoga erworben. Obwohl kein deutlich stärkerer TSHR-Antagonist als S37a identifiziert wurde, lieferten die Struktur-Funktionsanalysen neue Hinweise für weitere Optimierungen an den Phenylringen sowie am heterozyklischen Grundgerüst von S37a für gezielte hydrophile Interaktionen mit dem Rezeptor. Bei den Untersuchungen der für die Therapie der EO potenziell relevanten Endpunkte wurden drei wichtige Ziele erreicht: 1.) Es wurde der Grundsatznachweis erbracht, dass S37a die erhöhte TSHR-Aktivierung durch stimulierende Antikörper inhibieren kann, und zwar sowohl monoklonale Antikörper in vitro, als auch TSHR-aktivierende Seren von EO-Patienten ex vivo. 2.) Es konnte gezeigt werden, dass S37a und dessen Derivate hochselektiv nur den TSHR und nicht die homologen Gonadotropin-Rezeptoren inhibieren. 3.) In ersten in-vivo-Untersuchungen zur Pharmakokinetik in Mäusen war S37a nicht toxisch und es wurde eine geeignete orale Bioverfügbarkeit erreicht. Die Untersuchungen bieten eine Grundlage, durch rationales Wirkstoffdesign weitere hochaffine, TSHR-selektive Verbindungen zu synthetisieren, die für die klinische Prüfung geeignet sind.,The present paper investigates the interaction of the small molecule ligand S37 with the thyroid-stimulating hormone (thyrotropin) receptor (TSHR). The first part delineates the identification of the antagonist’s binding site at the TSHR, which led to a better understanding of the intramolecular signal transduction within the receptor. The second part describes the therapeutic potential of S37 for the therapy of the autoimmune disease Graves’ Orbitopathy (GO). Of note, it was proven that TSHR activation by stimulating autoantibodies, which is a crucial step in GO, was inhibited by S37 in vitro as well as ex vivo. In the course of hyperthyroidism some patients develop GO, a potentially sight-threatening disease due to TSHR over-activation in orbital fibroblasts by functional activating antibodies. GO is not treatable pharmacologically at the level of TSHR, because there are no such drugs available in the clinics. For this reason, there is a therapeutic gap for severe cases of GO. The TSHR is a G protein-coupled receptor (GPCR). Like the closely related gonadotropin receptors FSHR and LHCGR, TSHR belongs to the subfamily of glycoprotein hormone receptors (GPHR). It exhibits a large extracellular leucine-rich repeat domain (LRRD) at which the hormone TSH or functional autoantibodies bind. Located in the transmembrane domain (TMD), there is an allosteric binding pocket between the transmembrane helices (TMH) 3, 5 and 6, where small molecule allosteric modulators bind. The receptor is activated by extracellular binding of TSH and can be inhibited by TMD-binding negative allosteric modulators (NAM) or activated by positive allosteric modulators (PAM) independently of TSH. The intramolecular mechanisms for the signal transduction from the ecto- to the transmembrane domain of TSHR are not completely understood. In preceding work in the group the selective TSHR antagonist S37 was identified. This compound had a characteristic rigid, bent shape and was present as racemate. S37 inhibited the intracellular cAMP accumulation with micromolar affinity. In contrast to other known TSHR antagonists the effect of S37 was highly TSHR-selective, meaning that it did not inhibit the homologous gonadotropin receptors. Therefore S37 was a particularly valuable lead compound for the development of a drug for the treatment of GO. Previous experiments indicated that S37 is a competitive antagonist of the hormone TSH, and thus potentially does not bind in the common allosteric small molecule pocket in the TMD of TSHR. In the first part of the present work, the structural interaction of S37 with TSHR was investigated in detail in order to identify its unknown binding site. In parallel, analyses of structure-activity relationships (SAR) of diverse S37 derivatives and analogues was performed. The second part of the work deals with endpoints that are relevant for the therapy of GO, in particular the inhibition of TSHR stimulating GO patients’ sera ex vivo. At first, the racemate was separated by chiral HPLC and the 3D structure of the active enantiomer S37a was determined by two independent methods. With the help of truncated TSHR constructs with successive truncations of the ectodomain as well as with TSHR-FSHR chimaeras, the binding region of S37a was narrowed down to the TMD. However, in the cAMP assay S37a was a non-competitive antagonist of PAM C2, which is known to bind within the allosteric pocket between TMH 3, 5 and 6. It supported the existence of a second, so far unknown binding site for small molecules at the TMD of TSHR. The binding region was further narrowed down by TSHR mutations. The two TSHR-specific residues E404 and H478 showed a loss of interaction with S37a when mutated to alanine. In our group the compound could be reasonably docked into the TSHR model into a pocket between internal agonist prior TMH 1, converging helix of the hinge region (CH) and extracellular loop (ECL) 1, thereby refining the homology model and the understanding of the intramolecular signal transduction within the TSHR. In summary, binding of TSH at the LRRD of TSHR leads to delocalisation of the CH, mediated by a disulphide bond. Via a neighbouring disulphide, the signal is transduced from the CH to the internal agonist, which is in contact with all three ECL. Therefore, the conformational changes of the internal agonist induce via the ECL a shift of the TMH into the active conformation of the receptor. In the identified binding pocket NAM S37a interferes with this intramolecular activation cascade at the interface of the ecto- and transmembrane domain. The proposed docking pose constitutes a basis for the directed improvement of the affinity of the lead structure S37a. For the structure-activity relationships (SAR), syntheses of S37 derivatives were carried out by cooperation partners or commercially available S37 analogues were purchased. Although no considerably stronger TSHR antagonist than S37a was identified, the SAR studies yielded starting points for further optimisation at the phenyl rings and at the heterocyclic scaffold for directed hydrophilic interactions with the receptor. During the analyses of endpoints that are potentially relevant for the therapy of GO, three important objectives were achieved: i) The proof of principle was provided that S37a is able to inhibit the elevated TSHR activation by stimulating antibodies. cAMP accumulation induced by monoclonal antibodies was inhibited in vitro and that of TSHR activating sera from GO patients ex vivo. ii) S37a and its derivatives were highly TSHR-selective and did not inhibit the homologous gonadotropin receptors. iii) In first in vivo pharmacokinetics studies in mice, S37a showed no toxicity and a good oral bioavailability was observed. The study provides a basis for rational drug design to synthesise further TSHR-selective compounds with high affinity suitable for clinical testing.,
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  • Die an randomisierten klinischen (Zulassungs-)studien teilnehmenden Patienten werden nach strengen Ein- und Ausschlusskriterien selektiert und bilden somit nur einen kleinen Teil der im klinischen Alltag behandelten Patienten ab. Ziel dieser Habilitationsschrift war es, anhand der Daten des RABBIT Registers, die Bedeutung sogenannter Biologikaregister als Instrumente der Pharmakovigilanz darzulegen, sowie deren Schwächen und Limitationen aufzuzeigen. In den insgesamt sieben Arbeiten wird das Risiko unterschiedlicher unerwünschter Ereignisse unter verschiedenen Therapien verglichen. Es wird das erhöhte Risiko für das Auftreten eines Herpes zoster vor allem unter Therapie mit den monoklonalen TNF-Antikörpern Adalimumab und Infliximab im Vergleich zur konventionellen Standardtherapie (csDMARD) vorgestellt und in einer weiteren Arbeit das ebenfalls signifikant erhöhte Risiko für schwerwiegende bakterielle Infektionen unter Biologika (bDMARDs), das aber im Kontext mit weiteren konkurrierenden Risiken gesehen werden muss. Hinsichtlich der Entwicklung einer Sepsis oder Mortalität zeigte sich ein signifikant positiver Effekt, der mit bDMARD Therapie assoziiert war. Es wird das erhöhte Risiko für Perforationen des unteren Darmtraktes unter Tocilizumab aufgezeigt, sowie die unter dieser Therapie untypische klinische Symptomatik beschrieben. Bei der Untersuchung des Risikos für inzidente und rekurrente Malignome unter bDMARDs zeigte sich kein Unterschied im Vergleich zur konventionellen Standardtherapie. In den beiden letzten vorgestellten Arbeiten, die das Auftreten des Myokardinfarkts und vorzeitige Mortalität untersuchen, wird der signifikante Einfluss hoher inflammatorischer Aktivität auf das Auftreten dieser Ereignisse verdeutlicht. Im Rahmen dieser Arbeit werden die Schwierigkeiten aufgezeigt, die sich bei der Auswertung von Längsschnittdaten und Beobachtungsstudien ergeben, aber auch mögliche Lösungsansätze diskutiert. Die Ergebnisse zeigen ein insgesamt positives Sicherheitsprofil der bislang zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis eingesetzten bDMARD Therapien. Durch die adäquate Anwendung geeigneter statistischer Methoden war es möglich, über die ursprünglich im Fokus stehenden Risiken der medikamentösen Therapie hinaus, auch weitere mit dem Auftreten unerwünschter Ereignisse assoziierte Risikofaktoren zu identifizieren.,Patients participating in randomized clinical (approval) studies are selected according to strict inclusion and exclusion criteria and thus represent only a small proportion of the patients treated in everyday practice. The aim of this thesis was to use the data of the RABBIT register to illustrate the importance of biologics registers as instruments of pharmacovigilance as well as to discuss their weaknesses and limitations. Seven papers in this thesis compare the risk of distinct adverse events under different therapies. The increased risk for the occurrence of herpes zoster especially under treatment with monoclonal TNF-antibodies (Adalimumab and Infliximab) compared to the conventional standard therapy (csDMARD) is presented. In a further work the significantly increased risk for serious bacterial infections under biologics, which however must be seen in the context of further concurrent risks, is also presented. With regard to the development of sepsis or mortality, a significantly positive effect associated with bDMARD therapy was found. The increased risk for perforations of the lower intestinal tract under tocilizumab is presented, as well as the clinical symptoms atypical of this therapy. The examination of the risk for incident/recurrent malignancies under bDMARDs showed no difference compared to the conventional standard therapy. The two last papers of this thesis examine the risks for myocardial infarction and premature mortality. They show the significant influence of high inflammatory activity on the occurrence of these events. In this work, difficulties with the assessment and interpretation of longitudinal data and observational studies are pointed out and different strategies how to deal with those limitations are discussed. The results show an overall positive safety profile of the bDMARD therapies used to date for the treatment of rheumatoid arthritis. Through the adequate application of suitable statistical methods, it was possible to identify risk factors associated with the occurrence of adverse events in addition to the risks of drug treatment, which were originally the focus of attention.,
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  • Die Temperatur ist eine wichtige physikalische Größe und die am häufigsten gemessene verfahrenstechnische Messgröße, annähernd alle technisch relevanten Prozesse und Stoffeigenschaften sind temperaturabhängig. Daher besteht seitens der Wissenschaft und der Industrie ein großes Interesse an genauen und stabilen Temperaturmessverfahren und Messgeräten für eine vielzahl verschiedener Messaufgaben. So auch im Bereich der Strahlungsthermometrie, bei der zur Rückführung auf die ITS-90 hochpräzise Transfermessinstrumente notwendig sind. In dieser Arbeit wurde ein Strahlungsthermometer mit einer InGaAs-Fotodiode auf dem aktuellen Stand der verfügbaren Detektortechnologie entwickelt, gefertigt und charakterisiert. Es ermöglicht eine hochpräzise Transfermessung zwischen verschiedenen Strahlungsquellen und Strahlungsempfängern. Dazu wird für das Strahlungsthermometer eine Referenzfunktion, basierend auf dem Planckschen Strahlungsgesetz, aufgestellt und parametrisiert. Das neue Strahlungsthermometer weist im Vergleich zu dem bisher eingesetzten Transferinstrument eine deutlich erhöhte Detektivität auf und erweitert den Temperaturmessbereich am unteren Ende von derzeit 150 °C auf 80 °C.
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  • Das Teilprojekt 05 der FOR 2305 (Canto l’arme pietose. Hybridisierungen von ‚alt‘ und ‚neu‘ in Epos und Epostheorie des Secondo Cinquecento), möchte gängige hermeneutische Purifikationen poetischer Dynamiken, welche z.B. das Verhältnis von romanzo und poema oder von ‚Humanismus‘ und ‚Gegenreformation‘ betreffen, einer Revision unterziehen. Mit Fokus auf Torquato Tasso soll gefragt werden, ob sich in den betreffenden Zusammenhängen anstelle von Dichotomien nicht auch Hybridisierungen beobachten lassen. Die zentrale These des Teilprojekts lautet, dass ‚alte’ und ‚neue’ Diskurse bei Tasso in einem Spannungsverhältnis von Rückversicherung und Traditionsbruch nicht nur miteinander konkurrieren, sondern dass sie sich mit dem Ziel einer umfassenden Integration gegenseitig durchdringen. Dieser Ansatz ist auf der Abschlusstagung der FOR („Multitemporalitäten, Heterochronien, novantiquitates“) am 4. und 5. April 2019 mit einem auswärtigen Respondenten, Federico Di Santo, diskutiert worden. Das vorliegende Working Paper gibt den betreffenden Austausch wider; wesentliche Bereiche sind die Beziehung von romanzo, poema und epopeia sowie die Anwendbarkeit der Hybridisierungs-Kategorie, vor allem mit Blick auf Tassos Darstellung von pagani und cristiani.
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  • Hepatitis E virus (HEV) infection is an emerging disease in industrialized countries which is usually characterized by a self-limited course. However, there is an increased risk of HEV persistence in immunocompromised risk populations, comprising patients following solid organ transplantation or hematological malignancies. Recently, chronic HEV infection following rituximab-containing treatment regimens has been described. Here we report five patients with chronic hepatitis E after prior rituximab therapy for various indications. We determined the immunological characteristics of these patients and analyzed the development of ribavirin (RBV) treatment failure-associated mutations in the HEV genome. One patient became chronically HEV-infected 110 months after administration of rituximab (RTX). Immunological characterization revealed that all patients exhibited significant hypogammaglobulinemia and CD4+ T cell lymphopenia. One patient permanently cleared HEV following weight-based ribavirin treatment while three patients failed to reach a sustained virological response. In depth mutational analysis confirmed the presence of specific mutations associated with RBV treatment failure in these patients. Our cases indicate that rituximab-containing treatment regimens might imply a relevant risk for persistent HEV infection even years after the last rituximab application. Moreover, we provide further evidence to prior observations suggesting that chronically HEV infected patients following RTX-containing treatment regimens might be difficult to treat.
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